1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：HER2-targeted advanced metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: treatment landscape and future perspectives；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：胃/胃食管结合部腺癌的HER2靶向治疗。
胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌是全球第五大常见癌症（2020年约100万新发病例），也是第四大癌症死亡原因（约76万死亡病例）。中国是胃癌高发国，病例数占全球40%，且超过90%的GEJ癌为腺癌类型。早期患者术后5年生存率可达60%以上，但晚期转移性G/GEJ腺癌患者以系统药物治疗（氟尿嘧啶+铂类±紫杉醇）为主，中位总生存（mOS）仅约11个月，长期生存仍不乐观。生物标志物的发现推动了靶向治疗的突破：人表皮生长因子受体2（HER2）作为关键靶点，其过表达/扩增见于7.3-20.2%的G/GEJ腺癌患者（中国人群约12-13%）。2010年ToGA试验首次将曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）加入标准化疗，结果显示HER2阳性患者的mOS从11.1个月延长至13.8个月（P=0.046），开启了G/GEJ腺癌的HER2靶向治疗时代。然而，多数患者在治疗后会出现耐药或疾病进展，且HER2检测的异质性、低表达患者的治疗空白等问题尚未解决。因此，系统总结现有HER2靶向药物的临床疗效、探索耐药机制及未来优化策略，成为领域内的关键需求——本综述正是基于这一背景，通过分类梳理各类HER2靶向药物的临床数据，整合耐药机制研究，为HER2阳性晚期G/GEJ腺癌的治疗提供全面参考。
2. 文献综述解析
作者以“HER2靶向药物的类型”为核心分类维度（单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫联合治疗），系统总结了现有研究的关键结论、优势及局限性。
现有研究的关键结论包括：（1）单克隆抗体中，曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期G/GEJ腺癌的一线标准治疗，但帕妥珠单抗的联合治疗（JACOB试验）未显著改善生存（mOS 17.5 vs 14.2个月，P=0.056）；（2）ADC类药物（如DS-8201、维迪西妥单抗）在经治患者中显示出优效性：DESTINY-Gastric01试验中，DS-8201三线及后线治疗的ORR达51.3%（vs 标准治疗14.3%），mOS延长至12.5个月（vs 8.4个月，P=0.0097）；（3）TKI类药物（如拉帕替尼）仅在HER2 IHC3+亚组显示疗效（TyTAN试验中PFS 5.6 vs 4.2个月，P=0.0101），但总人群OS未改善；（4）免疫联合HER2靶向治疗（如帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗）显示协同效应：KEYNOTE-811试验中，联合治疗的ORR从51.9%提升至74.4%（P<0.001）。
现有研究的优势在于多线治疗策略的探索（覆盖一线至后线），但局限性仍显著：部分药物临床试验未达主要终点（如帕妥珠单抗的JACOB试验）、耐药机制未完全阐明、HER2检测的异质性（45-79%的HER2阳性患者存在表达异质性）影响疗效评估。
本综述的创新价值在于：通过系统分类整合各类药物的临床数据，明确了不同药物的适用场景（如ADC针对经治及HER2低表达患者）；并结合耐药机制的最新研究（如HER2异质性、信号通路激活），为未来治疗优化（如ADC联合免疫治疗、HER2低表达患者的精准治疗）提供了依据。
3. 研究思路总结与详细解析
本综述的研究目标是“系统总结HER2阳性晚期G/GEJ腺癌的HER2靶向治疗现状、耐药机制及未来方向”；核心科学问题包括“各类HER2靶向药物的临床疗效如何？”“HER2靶向治疗的耐药机制是什么？”“如何优化未来治疗策略？”；技术路线为“回顾临床研究（按药物类型分类）→ 分析耐药机制→ 探讨未来策略”。
3.1 单克隆抗体类HER2靶向药物研究
实验目的：总结曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体在HER2阳性晚期G/GEJ腺癌中的疗效。
方法细节：回顾ToGA试验（曲妥珠单抗+化疗 vs 化疗，一线治疗）、JACOB试验（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗 vs 曲妥珠单抗+化疗，一线治疗）、CPMGAH22-05试验（玛格妥昔单抗+帕博利珠单抗，二线及后线治疗）。
结果解读：ToGA试验显示曲妥珠单抗联合化疗显著延长mOS（13.8 vs 11.1个月，P=0.046），成为一线标准；JACOB试验未显示帕妥珠单抗的生存优势（P=0.056），但病理完全缓解率（pCR）更高；玛格妥昔单抗联合帕博利珠单抗的二线治疗显示出“meaningful outcomes”（文献未明确具体数据）。
产品关联：实验所用关键产品包括曲妥珠单抗（Herceptin）、帕妥珠单抗（Perjeta）；文献未提及具体货号，领域常规使用此类HER2单克隆抗体。
3.2 双特异性抗体类HER2靶向药物研究
实验目的：评估ZW25、KN026等双特异性抗体的疗效。
方法细节：回顾ZW25的I期试验（单药治疗经治患者）、II期试验（联合化疗一线治疗），以及KN026的II期试验（单药治疗）。
结果解读：ZW25单药治疗经治患者显示出抗肿瘤活性；II期试验中，ZW25联合化疗的疾病控制率（DCR）达100%（部分患者仍在治疗）；KN026的II期试验显示客观缓解率（ORR）为55.6%，常见不良反应为肝功能异常和皮疹。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用双特异性抗体如ZW25、KN026。
3.3 抗体药物偶联物（ADC）类HER2靶向药物研究
实验目的：探索ADC对经治及HER2低表达患者的疗效。
方法细节：回顾GATSBY试验（T-DM1 vs 紫杉醇，二线治疗）、DESTINY-Gastric01试验（DS-8201 vs 标准治疗，三线及后线）、RC48-C008试验（维迪西妥单抗，三线及后线）。
结果解读：GATSBY试验未显示T-DM1的优势（mOS 7.9 vs 8.6个月，P=0.86），可能因未重新评估HER2状态；DESTINY-Gastric01试验中，DS-8201的ORR达51.3%（vs 14.3%），mOS延长至12.5个月（P=0.0097）；维迪西妥单抗的ORR为24.8%，mPFS为4.1个月。
产品关联：实验所用关键产品包括DS-8201（Enhertu）、维迪西妥单抗（爱地希）；文献未提及具体货号，领域常规使用此类ADC药物。
3.4 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类HER2靶向药物研究
实验目的：评估拉帕替尼、图卡替尼等TKI的疗效。
方法细节：回顾TyTAN试验（拉帕替尼+紫杉醇 vs 紫杉醇，二线治疗）、TRIO-013/LOGiC试验（拉帕替尼+卡培他滨+奥沙利铂 vs 卡培他滨+奥沙利铂，一线治疗）。
结果解读：TyTAN试验中，拉帕替尼在HER2 IHC3+亚组的PFS更长（5.6 vs 4.2个月，P=0.0101），但总人群OS未改善（11.0 vs 8.9个月，P=0.104）；TRIO-013/LOGiC试验未显示拉帕替尼的OS优势（P=0.349）。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用TKI类药物如拉帕替尼。
3.5 免疫联合HER2靶向治疗研究
实验目的：探索免疫检查点抑制剂（ICIs）与HER2靶向药物的协同效应。
方法细节：回顾KEYNOTE-811试验（帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗 vs 曲妥珠单抗+化疗，一线治疗）、CPMGAH22-05试验（玛格妥昔单抗+帕博利珠单抗，二线治疗）。
结果解读：KEYNOTE-811试验中，联合治疗的ORR从51.9%提升至74.4%（P<0.001），DCR达96.2%（vs 89.3%）；玛格妥昔单抗联合帕博利珠单抗显示出协同效应。
产品关联：实验所用关键产品包括帕博利珠单抗（Keytruda）、曲妥珠单抗（Herceptin）；文献未提及具体货号，领域常规使用此类联合方案。
3.6 HER2靶向治疗的耐药机制研究
实验目的：分析HER2靶向治疗的耐药机制。
方法细节：整合临床研究（如GATHER3试验中HER2阳性状态丢失）、基础研究（如基因测序、免疫组化）的结果。
结果解读：耐药机制包括：（1）HER2异质性（45-79%的患者存在表达异质性）；（2）HER2阳性状态丢失（29-69%的患者治疗后丢失）；（3）信号通路激活（如SRC介导的MAPK-ERK通路激活）；（4）ADC-specific机制（如内吞异常）。
产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规通过基因测序研究耐药机制。
4. Biomarker研究及发现成果解析
本综述的核心Biomarker是HER2（人表皮生长因子受体2），类型为“HER2过表达/扩增”，筛选/验证逻辑为“免疫组化（IHC）检测蛋白表达，联合荧光原位杂交（FISH）检测基因扩增；IHC 3+或IHC 2+/FISH+定义为HER2阳性”。
Biomarker定位
HER2是G/GEJ腺癌的关键靶向治疗Biomarker：其基因扩增导致蛋白过表达，进而激活下游Ras-Raf-Mek-MAPK、PI3K-Akt-mTOR通路，促进细胞增殖并抑制凋亡。HER2阳性患者约占G/GEJ腺癌的7.3-20.2%（中国人群12-13%），且更常见于胃食管结合部癌（32.2%）及肠型腺癌（31.8%）。
研究过程详述
HER2的来源为肿瘤组织样本（手术或活检标本），验证方法为IHC联合FISH：
- IHC检测蛋白表达：0/1+为阴性，2+需FISH确认，3+为阳性；
- FISH检测基因扩增：HER2/CEP17比值≥2.0定义为扩增。
临床验证包括ToGA试验（纳入594例HER2阳性患者，曲妥珠单抗联合化疗的mOS为13.8个月，vs 化疗组11.1个月，P=0.046）、DESTINY-Gastric01试验（纳入187例经治HER2阳性患者，DS-8201的ORR为51.3%，vs 标准治疗14.3%，P<0.001）。
核心成果提炼
- 疗效关联：HER2阳性是曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗指征，显著改善生存（ToGA试验HR=0.74，95%CI 0.59-0.92）；
- 耐药机制：HER2异质性（45-79%的患者存在表达异质性）、阳性状态丢失（29-69%的患者治疗后丢失）、信号通路激活（如SRC介导的通路激活）是主要耐药原因；
- 创新价值：明确了HER2低表达患者（IHC 1+或IHC 2+/FISH-）的治疗潜力——ADC类药物（如DS-8201、维迪西妥单抗）通过“旁观者效应”（payload释放后杀伤邻近HER2阴性细胞），可改善此类患者的生存；
- 统计学结果：ToGA试验的mOS差异有统计学意义（P=0.046）；DESTINY-Gastric01试验的ORR差异显著（P<0.001）。
综上，本综述通过系统梳理HER2靶向药物的临床数据及耐药机制，明确了HER2作为G/GEJ腺癌关键Biomarker的价值，并为未来治疗优化（如ADC联合免疫治疗、HER2低表达患者的精准治疗）提供了重要参考。