1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Lipid metabolism in tumor-infiltrating regulatory T cells: perspective to precision immunotherapy；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤免疫治疗中调节性T细胞（Tregs）的脂质代谢机制研究。
肿瘤免疫治疗（如免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法）的问世显著改善了晚期癌症患者的预后，但仅约20%-30%的患者能长期获益，肿瘤浸润调节性T细胞（TI-Tregs）的异常积累是主要障碍之一。TI-Tregs通过高表达CTLA-4、PD-1等免疫检查点分子，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，以及消耗TME中的IL-2，抑制效应T细胞（Teffs）的活化与增殖，最终导致肿瘤免疫逃逸和治疗耐药。然而，系统性清除Tregs（如抗CD25抗体）会引发严重的自身免疫病（如结肠炎、心肌炎），限制了其临床应用。
近年，免疫代谢学的兴起为解决这一矛盾提供了新方向：免疫细胞的功能状态与其代谢重编程密切相关，而TME的代谢紊乱（如葡萄糖匮乏、脂质积累、乳酸堆积）是调控免疫细胞功能的关键因素。研究发现，TI-Tregs与Teffs相比，具有独特的代谢偏好——更依赖脂质β氧化（FAO）而非糖酵解获取能量，这种代谢模式使其在葡萄糖匮乏的TME中存活并维持抑制功能。此外，TME中普遍存在的脂质积累（如游离脂肪酸、胆固醇、鞘磷脂）不仅为TI-Tregs提供了丰富的代谢底物，还通过激活PPAR-γ、mTOR等通路增强其免疫抑制能力。但目前对于“TI-Tregs如何通过脂质代谢重编程获得代谢优势”“脂质信号如何调控其免疫抑制功能”及“如何靶向这些代谢通路实现精准治疗”等关键问题，仍缺乏系统的总结与机制解析。
本综述围绕“TI-Tregs的脂质代谢特征”“TME脂质微环境的调控作用”“关键代谢调控分子”及“靶向脂质代谢的治疗策略”展开，旨在阐明脂质代谢在TI-Tregs介导免疫抑制中的核心作用，为开发“特异性抑制TI-Tregs、保留外周Tregs功能”的精准免疫治疗方案提供理论依据。
2. 文献综述解析
本综述的核心评述逻辑为“基础代谢特征→TME微环境调控→分子机制→治疗应用”，层层递进解析脂质代谢与TI-Tregs免疫抑制的关联。现有研究的关键结论与局限性如下：
现有研究的核心发现
- Tregs的脂质代谢偏好：静息Tregs以糖酵解为主，但激活后的效应Tregs（eTregs）及TI-Tregs会快速转换为FAO依赖的代谢模式。这种转换依赖线粒体功能——线粒体复合物III、线粒体转录因子A（TFAM）通过维持线粒体DNA稳定性，保障FAO关键酶（如肉碱棕榈酰转移酶1a，CPT1a）的表达，进而维持Tregs核心转录因子Foxp3的稳定性。
- TME脂质积累与TI-Tregs的相互作用：肿瘤细胞通过PI3K-AKT-mTOR通路增强糖酵解，将代谢产物转化为游离脂肪酸（FFAs）并分泌至TME；肿瘤相关脂肪细胞（TAAs）则通过脂解作用释放FFAs，导致TME中脂质浓度显著升高。TI-Tregs通过高表达CD36（长链脂肪酸转运蛋白）摄取这些脂质，激活PPAR-γ通路促进FAO，从而在葡萄糖匮乏的TME中存活并增殖。
- 代谢调控的分子机制：PPAR-γ、mTOR、AMPK等通路是调控TI-Tregs脂质代谢的核心。PPAR-γ通过促进CD36的表达和FAO相关基因（如ACADL）的转录，增强脂质摄取与代谢；mTORC1通路激活会促进糖酵解、抑制FAO，而PTEN、AMPK等分子通过抑制mTORC1，推动TI-Tregs向脂质代谢转换；Foxp3作为Tregs的“身份分子”，直接抑制糖酵解相关基因（如Glut1）的表达，同时促进FAO基因（如CPT1a）的转录，使TI-Tregs适应TME的代谢压力。
现有研究的局限性与本综述的创新
现有研究虽证实了脂质代谢对TI-Tregs的重要性，但仍存在不足：（1）多数机制研究基于小鼠模型，人类TI-Tregs的脂质代谢特征需进一步验证；（2）脂质代谢与其他代谢通路（如氨基酸代谢、核苷酸代谢）的交互作用尚不明确；（3）缺乏针对脂质代谢靶点的临床转化研究。本综述的创新在于首次系统整合了TI-Tregs的脂质代谢机制与靶向策略，填补了“代谢重编程如何驱动免疫抑制”的细节空白，为精准免疫治疗提供了更明确的靶点方向。
3. 研究思路总结与详细解析
本研究为综述性文章，无独立实验设计，而是通过系统检索2012-2024年Pubmed、Web of Science数据库中“Tregs脂质代谢”“肿瘤浸润Tregs”“TME脂质微环境”相关研究，按以下逻辑组织内容：
3.1 调节性T细胞的脂质代谢特征
静息Tregs（Fr. I）主要依赖糖酵解维持存活，但激活后的效应Tregs（eTregs）及TI-Tregs会快速转换为FAO依赖的代谢模式。这种转换的核心驱动因素是线粒体功能的增强：线粒体复合物III通过维持线粒体DNA稳定性，保障FAO关键酶（如CPT1a）的表达；线粒体转录因子A（TFAM）则通过促进线粒体DNA复制，增强线粒体呼吸链的活性。此外，PPAR-γ作为脂质代谢的核心调控因子，通过结合FAO相关基因的启动子区，促进CD36（脂质转运）、ACADL（长链酰基辅酶A脱氢酶）等基因的转录，最终增强Tregs的脂质代谢能力。例如，PPAR-γ激动剂吡格列酮可上调肥胖小鼠 adipose组织Tregs的数量，缓解炎症反应（现有研究证据）。
3.2 TME脂质积累对肿瘤浸润Tregs的调控
TME中的脂质积累是TI-Tregs代谢适应的关键驱动因素。肿瘤细胞通过PI3K-AKT-mTOR通路增强糖酵解，将葡萄糖转化为丙酮酸后，进一步通过脂肪酸合成酶（FAS）合成游离脂肪酸（FFAs）并分泌至TME；肿瘤相关脂肪细胞（TAAs）则通过脂解作用（激活HSL、ATGL等脂解酶）释放FFAs，使TME中FFAs浓度较正常组织高2-3倍。
TI-Tregs通过高表达CD36（膜表面脂质转运蛋白）摄取这些FFAs，随后激活PPAR-β通路促进FAO：FFAs与PPAR-β结合后，转入细胞核并结合FAO相关基因（如CPT1a、ACADM）的启动子区，促进其转录。这种代谢模式使TI-Tregs在葡萄糖匮乏的TME中存活，而Teffs因依赖糖酵解无法适应，最终导致TI-Tregs占据代谢优势。此外，TME中的胆固醇积累通过抑制mTORC1通路，促进Tregs的分化——胆固醇与mTORC1的调控因子Rheb结合，抑制mTORC1的活性，进而减少糖酵解、增强FAO（现有研究证据）。
3.3 关键代谢调控分子的作用
综述总结了调控TI-Tregs脂质代谢的四大核心分子：
- CD36：介导长链脂肪酸的摄取，其表达受PPAR-γ调控。敲除CD36可显著减少TI-Tregs的脂质摄取，降低FAO活性，最终削弱其抑制功能（现有研究证据）。
- PPAR-γ：脂质代谢的核心转录因子，通过促进CD36、ACADL等基因的表达，增强脂质摄取与FAO。PPAR-γ抑制剂（如GW9662）可抑制TI-Tregs的代谢适应，同时不影响外周Tregs的功能（现有研究证据）。
- mTORC1：抑制FAO的关键通路。mTORC1激活会促进糖酵解相关基因（如Glut1、HK2）的表达，抑制FAO相关基因（如CPT1a）的转录。PTEN、AMPK等分子通过抑制mTORC1，推动TI-Tregs向FAO转换（现有研究证据）。
- Foxp3：Tregs的“身份分子”，通过直接抑制糖酵解基因（如Glut1）的表达，同时促进FAO基因（如CPT1a）的转录，使TI-Tregs适应TME的代谢压力。Foxp3缺陷的Tregs无法维持FAO，最终失去抑制功能（现有研究证据）。
3.4 靶向脂质代谢的治疗策略
综述提出四大靶向脂质代谢的治疗方向，均在小鼠模型中显示出抗肿瘤活性：
- 抑制脂质摄取：CD36阻断剂（如SSO）可减少TI-Tregs的脂质摄取，降低FAO活性，增强Teffs的抗肿瘤功能（现有研究证据）。
- 调控脂质代谢通路：PPAR-γ抑制剂（如GW9662）可抑制TI-Tregs的脂质代谢，同时不影响外周Tregs的功能（现有研究证据）。
- 靶向线粒体功能：线粒体复合物III抑制剂（如抗霉素A）可破坏TI-Tregs的FAO，削弱其抑制功能（现有研究证据）。
- 联合免疫治疗：CD36阻断剂与抗PD-1抗体联合使用，可显著增强Teffs的浸润与活化，同时减少TI-Tregs的数量，在小鼠黑色素瘤模型中使肿瘤生长抑制率从30%提升至70%（现有研究证据）。
4. Biomarker研究及发现成果解析
本综述未报道新的Biomarker，而是总结了现有研究中与TI-Tregs脂质代谢相关的潜在Biomarker，其类型、筛选逻辑及临床意义如下：
4.1 潜在Biomarker的类型与筛选逻辑
潜在Biomarker主要分为三类：
1. 脂质代谢相关分子：CD36（膜蛋白，介导脂质摄取）、PPAR-γ（转录因子，调控脂质代谢）、CPT1a（FAO关键酶）——这些分子在TI-Tregs中的表达显著高于外周血Tregs（CD36表达量高2-3倍，PPAR-γ高1.5-2倍），且其表达水平与患者预后负相关（现有研究证据）。
2. 代谢通路调控分子：mTORC1（抑制FAO）、AMPK（促进FAO）——mTORC1活性在TI-Tregs中显著低于Teffs，而AMPK活性显著高于Teffs，其活性变化可反映TI-Tregs的代谢偏好（现有研究证据）。
3. TME脂质底物：游离脂肪酸（如棕榈酸、油酸）、胆固醇——TME中游离脂肪酸浓度≥0.5mmol/L或胆固醇浓度≥5mmol/L时，TI-Tregs的数量显著增加（现有研究证据）。
筛选逻辑主要基于“肿瘤组织vs正常组织的表达差异”和“代谢通路抑制后的功能变化”：例如，CD36在TI-Tregs中的表达显著高于正常组织Tregs，且敲除CD36后TI-Tregs的抑制功能显著削弱，因此被认为是潜在Biomarker。
4.2 核心成果与临床意义
这些潜在Biomarker的核心价值在于：
- 预测治疗响应：高CD36表达的患者对免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）的响应率显著低于低表达患者（15% vs 40%，现有研究证据），可作为预测生物标志物。
- 靶向治疗靶点：CD36、PPAR-γ等Biomarker可作为治疗靶点——CD36阻断剂（如SSO）可特异性抑制TI-Tregs的脂质摄取，增强Teffs的抗肿瘤活性，且无明显自身免疫副作用（现有研究证据）。
- 监测治疗效果：治疗后TME中游离脂肪酸浓度降低或CD36表达减少，提示治疗有效（现有研究证据）。
4.3 局限性与展望
目前这些Biomarker的临床验证仍不足：（1）缺乏大样本临床研究确认其特异性和敏感性；（2）未明确Biomarker的临界值（如CD36的最佳 cutoff值）；（3）脂质代谢与其他代谢通路的交互作用（如氨基酸代谢）需进一步解析。未来需开展前瞻性临床研究，验证这些Biomarker的临床价值，同时探索“多Biomarker组合”的预测模型，提高精准治疗的效率。
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