期刊：Cell（IF 45.1，2025年度JCR）
发表日期：2026-10-06
第一/通讯作者单位：天津医科大学肿瘤医院胰腺中心（共同通讯：郝继辉、周天兴、王滨）
DOI：10.1016/j.cell.2026.09.031
一句话结论
天津医科大学团队在55例胰腺癌患者来源模型组成的“类II期临床前试验”中发现：抗原表达相同时，雌性个体对CLDN18.2靶向ADC药物明显更耐药，幕后推手是雌激素驱动的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）——它在肿瘤表面织出一张“功能性抗原屏蔽网”。
疗效差异，性别先分岔
抗体偶联药物（ADC）被称为“魔法子弹”，但疗效异质性一直让人头疼。该研究用PDX生物样本库做了一项设计精巧的临床前试验：入组55例CLDN18.2阳性胰腺癌模型，抗原表达水平相当，结果雄性的客观缓解率显著高于雌性。交叉移植与激素回补实验把矛头指向了雌激素。
STING信号被“改道”了
机制上，雌激素经受体GPER1上调TRAF6，把肿瘤细胞内的STING信号从“IRF3-干扰素”这条免疫激活路径，改道到NF-κB促炎路径。肿瘤随后大量分泌CXCL1，把中性粒细胞招募进微环境并“催熟”至衰老状态；这些细胞崩解释放DNA骨架，形成覆盖在肿瘤表面的NET。
NET不只是物理屏障，还带着电荷——抗体药被挡在外面，接触不到表面抗原。团队将其命名为“功能性抗原屏蔽”：靶点明明在，药却打不着。
拆网就能翻盘？
临床前模型中，无论基因敲除Padi4阻断NET形成，还是用老药西维来司他（Sivelestat）拆网，都能恢复雌性个体对ADC的响应。三个独立临床队列（膀胱癌、乳腺癌、肠癌）也显示：肿瘤内NET负荷越高，抗体类药物疗效越差。
这项研究不直接等于临床结论，但它给ADC试验设计提了一个具体建议——把性别作为分层因素，并考虑“ADC+抗NET”的联合策略。
信息来源
- 论文：STING reprogramming by estrogen promotes neutrophil extracellular trap formation and sex-biased resistance to ADC therapy，Cell（2026-10-06上线）
- DOI：10.1016/j.cell.2026.09.031
- 作者单位：天津医科大学肿瘤医院胰腺中心；共同通讯郝继辉、周天兴、王滨；共同第一作者闫璟瑞、周天兴、石尚亨
- IF参考：Cell 45.1（2025年度JCR）