1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Metabolic reprogramming and immune evasion: the interplay in the tumor microenvironment；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤免疫代谢。
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是肿瘤细胞与基质细胞（如癌相关成纤维细胞）、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）及非细胞成分（如细胞因子、代谢物）共同构成的复杂生态系统。代谢重编程是肿瘤的核心特征之一——肿瘤细胞通过调整糖酵解、氨基酸代谢和脂质代谢等通路，满足快速增殖的能量需求，同时重塑TME以抑制免疫攻击。当前研究热点聚焦于TME中肿瘤细胞与免疫细胞的代谢相互作用：例如肿瘤细胞的Warburg效应（有氧糖酵解）如何通过乳酸积累抑制T细胞功能，免疫抑制细胞（如调节性T细胞）的代谢灵活性如何增强其抑制能力。然而，现有研究仍存在未解决的核心问题：不同细胞类型代谢重编程的交叉调控机制尚未完全阐明，且代谢靶向治疗的临床转化面临肿瘤异质性和耐药性的挑战。
在此背景下，本综述旨在系统总结TME中关键非肿瘤细胞的代谢改变及其与免疫逃逸的相互作用，并探讨靶向这些代谢通路的免疫治疗潜力。文章整合了近年来的研究成果，为理解代谢重编程在肿瘤免疫中的作用提供了全面视角，也为开发新型联合治疗策略奠定了理论基础。
2. 文献综述解析
作者对现有研究的分类维度基于细胞类型（肿瘤细胞、抗瘤免疫细胞、免疫抑制细胞、癌相关成纤维细胞）与代谢类型（糖酵解、氨基酸代谢、脂质代谢）的结合，系统梳理不同细胞的代谢重编程如何调控免疫逃逸。
2.1 现有研究的关键结论
- 肿瘤细胞的代谢重编程抑制免疫：肿瘤细胞通过Warburg效应产生大量乳酸，抑制T细胞、树突状细胞（DC）和自然杀伤（NK）细胞的功能；通过谷氨酰胺成瘾、精氨酸消耗等氨基酸代谢异常，剥夺免疫细胞的营养；通过脂质合成增加导致T细胞脂毒性。
- 抗瘤免疫细胞的代谢障碍导致功能耗竭：CD8+T细胞、DC等抗瘤免疫细胞的功能依赖糖酵解，但TME中的葡萄糖竞争和代谢物（如乳酸）抑制使其代谢障碍，无法有效杀伤肿瘤。
- 免疫抑制细胞的代谢灵活性增强抑制功能：调节性T细胞（Treg）、髓样来源抑制细胞（MDSC）等通过代谢重编程（如从糖酵解转向氧化磷酸化）适应TME的营养缺乏，增强免疫抑制能力。
- 癌相关成纤维细胞（CAFs）的代谢支持肿瘤进展：CAFs通过“反向Warburg效应”（有氧糖酵解产生乳酸）为肿瘤细胞提供能量，促进增殖和转移。
2.2 现有研究的局限性
- 对代谢通路之间的交叉对话研究不足（如糖酵解与脂质代谢的相互影响）；
- 临床转化中面临肿瘤异质性（不同肿瘤的代谢特征差异大）和耐药性（肿瘤细胞通过代谢重编程逃避抑制剂）的挑战；
- 对TME中非细胞成分（如细胞外基质）与代谢的相互作用研究较少。
2.3 本综述的创新价值
- 系统整合：首次全面梳理TME中不同细胞类型的代谢重编程与免疫逃逸的关系，强调代谢灵活性在免疫抑制中的核心作用；
- 临床导向：提出“多靶点靶向代谢通路”的治疗思路，为解决现有免疫治疗的局限性（如耐药性）提供新方向；
- 前沿视角：总结了代谢物（如乳酸、犬尿氨酸）作为信号分子调控免疫的机制，为开发代谢物靶向药物提供理论基础。
3. 综述核心内容框架与关键发现解析
本综述通过细胞类型-代谢通路-免疫效应的逻辑，系统解析TME中代谢重编程与免疫逃逸的相互作用：
3.1 肿瘤细胞的代谢重编程与免疫调控
肿瘤细胞的代谢重编程主要通过竞争营养和产生抑制性代谢物两种方式抑制免疫：
3.1.1 糖酵解增强与乳酸积累
肿瘤细胞通过上调己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等糖酵解关键酶，增强有氧糖酵解（Warburg效应），产生大量乳酸。乳酸通过以下机制抑制免疫：
- 抑制T细胞：乳酸通过抑制T细胞表面的单羧酸转运蛋白1（MCT1），导致胞内乳酸积累，降低T细胞的增殖和细胞毒性（文献45）；
- 促进M2型巨噬细胞极化：乳酸通过G蛋白偶联受体132（GPR132）激活巨噬细胞的NF-κB通路，促进其向M2型（免疫抑制型）极化（文献42）；
- 抑制DC成熟：乳酸降低DC的抗原呈递能力（如MHC-I分子表达减少），无法有效激活T细胞（文献46）。
例如，胶质母细胞瘤细胞中HK2高表达促进NF-κB激活，上调PD-L1表达，直接抑制T细胞功能（文献19）。
3.1.2 氨基酸代谢异常
肿瘤细胞通过高表达氨基酸转运蛋白（如ASCT2、CAT2）和代谢酶（如谷氨酰胺酶（GLS）、吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）），消耗TME中的谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸：
- 谷氨酰胺成瘾：肿瘤细胞消耗谷氨酰胺用于能量产生和生物合成，导致T细胞和NK细胞的mTOR通路抑制，功能障碍（文献62）；
- 精氨酸消耗：肿瘤细胞通过Arg1酶分解精氨酸，剥夺T细胞的增殖必需营养（文献70）；
- 色氨酸代谢：IDO1酶将色氨酸分解为犬尿氨酸，促进Treg分化，增强免疫抑制（文献76）。
例如，IDO1在胃癌中的高表达与患者预后不良相关（文献74）。
3.1.3 脂质代谢紊乱
肿瘤细胞通过上调脂质转运蛋白（如CD36）和合成酶（如脂肪酸合成酶（FASN）），增加脂质积累：
- T细胞脂毒性：过多的脂质导致CD8+T细胞的内质网应激和凋亡，降低其细胞毒性（文献88）；
- 免疫检查点上调：胆固醇积累诱导T细胞表达PD-1等免疫检查点分子，促进功能耗竭（文献87）。
3.2 抗瘤免疫细胞的代谢障碍与功能抑制
抗瘤免疫细胞的功能依赖特定代谢通路，TME中的代谢压力导致其代谢障碍：
3.2.1 DC细胞的代谢依赖与成熟障碍
DC细胞的激活需要从氧化磷酸化转向糖酵解，依赖HK2和GLUT1的上调。TME中的葡萄糖缺乏抑制DC的糖酵解，导致其成熟障碍（如CD80/CD86表达降低），无法有效激活T细胞（文献30）。例如，低葡萄糖环境下，DC的抗原呈递能力下降，抑制CD8+T细胞反应（文献47）。
3.2.2 CD8+T细胞的糖酵解需求与功能障碍
CD8+T细胞的增殖和细胞毒性依赖糖酵解，但肿瘤细胞的糖竞争导致T细胞葡萄糖摄取减少，mTOR通路抑制，功能耗竭（文献4）。例如，黑色素瘤中，肿瘤细胞的高糖酵解活性降低T细胞的葡萄糖水平，抑制其IFN-γ和颗粒酶B的分泌（文献20）。
3.2.3 NK细胞的代谢灵活性与功能抑制
NK细胞的功能依赖糖酵解和氧化磷酸化的平衡，TME中的乳酸和转化生长因子-β（TGF-β）抑制其糖酵解，导致细胞毒性降低（文献29）。例如，肺癌中，NK细胞的GLUT1表达降低，糖酵解水平下降，无法有效杀伤肿瘤细胞（文献148）。
3.3 免疫抑制细胞的代谢灵活性与抑制功能增强
免疫抑制细胞通过代谢重编程适应TME的恶劣环境，增强抑制功能：
3.3.1 Treg的代谢转向与乳酸耐受
Treg通过下调AKT、mTOR等糖酵解关键分子，转向氧化磷酸化，适应高乳酸环境。乳酸通过修饰MOESIN蛋白增强Treg的稳定性和抑制功能（文献36）。例如，Treg在高乳酸TME中仍能保持免疫抑制，促进肿瘤生长（文献37）。
3.3.2 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M2型极化
TAM向M2型（免疫抑制型）极化时，糖酵解需求降低，转而依赖脂质代谢和氨基酸代谢：
- 脂质摄取：TAM通过CD36摄取肿瘤细胞分泌的脂质，促进M2型分化（文献190）；
- 精氨酸代谢：TAM上调Arg1酶，消耗TME中的精氨酸，抑制T细胞增殖（文献193）。
例如，乳腺癌中，TAM的Arg1高表达与肿瘤转移相关（文献51）。
3.3.3 MDSC的代谢激活与抑制功能
MDSC通过上调糖酵解（如mTOR/HIF-1α通路）和脂质代谢（如FATP2），增强其抑制功能：
- 糖酵解增强：糖酵解产生的磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）减轻氧化应激，延长MDSC存活（文献209）；
- 脂质代谢：MDSC通过FATP2摄取脂质，促进前列腺素E2（PGE2）合成，抑制T细胞（文献225）。
例如，MDSC的FATP2高表达与乳腺癌进展相关（文献224）。
3.4 癌相关成纤维细胞的代谢重编程
CAFs是TME中最丰富的基质细胞，通过“反向Warburg效应”（从氧化磷酸化转向有氧糖酵解）产生乳酸，为肿瘤细胞提供能量。乳酸不仅促进肿瘤细胞的增殖，还诱导其上皮-间质转化（EMT），增强转移能力（文献236）。例如，前列腺癌中，CAFs的糖酵解增强促进肿瘤细胞增殖（文献237）。
4. 代谢相关Biomarker及临床价值解析
本综述提到的代谢相关Biomarker主要用于预后预测、治疗靶点选择和疗效监测，以下是关键Biomarker的解析：
4.1 Biomarker定位与筛选逻辑
原文中的Biomarker主要分为三类：
1. 代谢酶：HK2、GLUT1、Arg1、IDO1（与代谢重编程直接相关）；
2. 代谢物：乳酸、谷氨酰胺（反映代谢活动）；
3. 免疫检查点分子：PD-L1（受代谢重编程调控）。
这些Biomarker的筛选逻辑基于：（1）细胞实验验证其与代谢重编程的相关性；（2）动物模型验证其对免疫逃逸的调控；（3）临床样本验证其与肿瘤进展和预后的关联。
4.2 关键Biomarker的研究结果
4.2.1 乳酸（代谢物Biomarker）
- 来源：肿瘤细胞糖酵解产生，存在于血清或TME中；
- 验证方法：ELISA检测血清乳酸水平，或IHC检测肿瘤组织中的乳酸积累；
- 临床结果：血清乳酸水平随肿瘤负荷增加而显著升高（文献38-45），且高乳酸水平与患者预后不良相关（如乳腺癌、结肠癌）。
4.2.2 己糖激酶2（HK2，酶Biomarker）
- 来源：肿瘤细胞糖酵解关键酶，高表达于胶质母细胞瘤、肝细胞癌等；
- 验证方法：IHC检测肿瘤组织中的HK2表达，WB检测蛋白水平；
- 临床结果：HK2高表达与PD-L1上调和免疫逃逸相关（文献19），且是糖酵解抑制剂的潜在靶点（如HK2抑制剂BNBZ在肝细胞癌中抑制肿瘤生长，文献245）。
4.2.3 吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1，酶Biomarker）
- 来源：肿瘤细胞和MDSC，高表达于胃癌、黑色素瘤等；
- 验证方法：IHC或qRT-PCR检测IDO1表达；
- 临床结果：IDO1高表达与胃癌预后不良相关（文献74），且IDO抑制剂epacadostat联合免疫治疗改善卵巢癌预后（文献248）。
4.2.4 PD-L1（免疫检查点Biomarker）
- 来源：肿瘤细胞和免疫细胞，受代谢重编程调控（如HK2激活NF-κB上调PD-L1）；
- 验证方法：IHC检测PD-L1表达；
- 临床结果：PD-L1高表达与肿瘤免疫逃逸相关，是免疫检查点抑制剂的关键靶点（如PD-1抑制剂帕博利珠单抗在PD-L1阳性肿瘤中的疗效更好）。
4.3 临床意义与展望
这些Biomarker的核心价值在于：
- 预后预测：如乳酸水平高、HK2/IDO1高表达预示患者预后不良；
- 治疗靶点：如抑制HK2、IDO1可恢复免疫细胞功能，增强免疫治疗效果；
- 疗效监测：如乳酸水平降低可能提示糖酵解抑制剂有效，PD-L1表达变化可监测免疫治疗反应。
未来研究需解决的问题：（1）开发多Biomarker联合检测（如乳酸+HK2+PD-L1）以提高预测准确性；（2）探索代谢Biomarker与免疫治疗的联合应用（如IDO抑制剂联合PD-1抑制剂）；（3）解决代谢Biomarker的特异性问题（如乳酸升高也可见于运动或感染）。
总结
本综述系统梳理了肿瘤微环境中代谢重编程与免疫逃逸的相互作用，强调代谢灵活性在免疫抑制中的核心作用，为靶向代谢的免疫治疗提供了全面框架。未来，结合多组学技术（如代谢组、转录组）和临床研究，有望开发出更精准的代谢靶向治疗策略，解决现有免疫治疗的局限性。
（图4：靶向肿瘤微环境代谢治疗的优势与挑战，揭示了代谢靶向治疗的潜力及临床转化的难点）