1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：A pair of promising immune checkpoints PSGL-1 and VISTA from immunotolerance to immunotherapy；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：肿瘤免疫治疗、自身免疫病及移植免疫。
免疫检查点是调控免疫应答平衡的核心分子，其靶向治疗（如CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂）已成为黑色素瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的突破性疗法，但临床应用中仍面临免疫相关不良反应（IrAEs）、原发性/获得性耐药、响应率有限等挑战。为解决这些问题，探索“第二代免疫检查点”成为领域热点——这类分子需具备更精准的免疫调控功能，且能协同现有靶点提升疗效。
P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1，CD162）与V-结构域免疫球蛋白T细胞活化抑制因子（VISTA，PD-1H）是近年来备受关注的新型免疫检查点：两者均高表达于造血细胞（T细胞、髓系细胞），通过直接抑制T细胞增殖、促进髓系细胞向耐受表型分化，参与肿瘤免疫逃逸、自身免疫病发病及移植排斥反应。然而，现有研究多聚焦单一分子，对两者的协同作用机制、疾病特异性调控网络及临床转化潜力缺乏系统阐述。本文通过整合结构、功能、疾病及治疗的全景式分析，为PSGL-1与VISTA作为下一代免疫治疗靶点提供理论支撑。
2. 文献综述解析
作者以“结构-功能-疾病-治疗”为主线，对PSGL-1与VISTA的现有研究进行分类评述，核心逻辑如下：
核心结论与研究局限
现有研究已明确：① 结构上，PSGL-1通过硫酸化酪氨酸与VISTA的组氨酸残基在酸性环境（如肿瘤微环境，pH 5.85-6.5）中结合；② 功能上，两者协同调控T细胞静息态、髓系细胞耐受化，维持免疫平衡；③ 疾病中，PSGL-1缺陷可诱发系统性硬化症（SSc）样综合征，VISTA高表达与黑色素瘤不良预后相关。但研究仍存在局限：下游信号通路未完全阐明、抗体类药物的药代动力学与安全性待优化、不同疾病的特异性机制差异未解析。
本文创新价值
本文首次系统整合PSGL-1与VISTA的“结构-功能-疾病”关联网络，强调两者作为协同靶点的治疗潜力——不仅能解释肿瘤免疫逃逸的“双检查点机制”，还为自身免疫病与移植免疫的“精准抑制”提供新方向，弥补了单一分子研究的不足。
3. 研究思路总结与详细解析
本综述以“从分子基础到临床应用”为核心思路，逐层展开以下环节：
3.1 分子结构与相互作用解析
作者首先梳理两者的结构特征：PSGL-1为I型跨膜糖蛋白，含胞外域（318个氨基酸，硫酸化酪氨酸位点Y46/Y48）、跨膜域（24个氨基酸，形成二聚体）、胞质域（70个氨基酸，结合ERM蛋白）；VISTA含IgV样胞外域（130个氨基酸，组氨酸富集的C-C’环）、茎区（33个氨基酸）、跨膜域（20个氨基酸）、胞质尾（96个氨基酸，含SH2/SH3结合基序）。
两者的相互作用依赖pH依赖性：PSGL-1的硫酸化酪氨酸与VISTA的组氨酸残基（H153/H154）在酸性环境中形成离子键，此过程调控免疫细胞功能（如T细胞抑制）。文中引用Johnston等的分子对接研究验证该机制（文献未提及具体实验产品，领域常规使用AutoDock等分子对接软件）。
3.2 表达模式与生物学功能总结
作者从造血细胞亚型角度，总结两者的表达与功能：
- T细胞：PSGL-1抑制TCR信号传导、减少IL-2分泌，促进T细胞耗竭；VISTA维持naive T细胞静息态，抑制增殖与IFN-γ等细胞因子产生。
- 髓系细胞：PSGL-1诱导树突状细胞（DCs）向“耐受型”分化，促进M2型巨噬细胞极化；VISTA调控髓系来源抑制细胞（MDSCs）的分化，增强其免疫抑制功能。
文中引用Tinoco等的PSGL-1基因敲除小鼠模型（记忆T细胞数量增加）、Ceeraz等的VISTA敲除小鼠模型（系统性红斑狼疮（SLE）加重）验证功能（文献未提及具体实验产品，领域常规使用基因敲除模型、流式细胞术）。
3.3 疾病特异性作用机制阐述
作者按“肿瘤-自身免疫-移植”分类，阐述两者在疾病中的作用：
- 肿瘤：PSGL-1通过P-选择素/PSGL-1轴促进胰腺癌MDSCs招募，VISTA通过HIF-2α调控黑色素瘤细胞表达，共同抑制T细胞功能；
- 自身免疫病：PSGL-1缺陷导致SSc样综合征（皮肤炎症、自身抗体产生），VISTA敲除加重实验性自身免疫性脑炎（EAE）；
- 移植免疫：PSGL-1参与移植物抗宿主病（GVHD）的T细胞扩张，VISTA维持角膜移植免疫赦免（抑制T细胞浸润）。
文中引用Pérez-Frías等的PSGL-1 KO小鼠研究（SSc样表型）、Kunishige等的VISTA抗体研究（角膜移植排斥率升高）验证（文献未提及具体实验产品，领域常规使用动物疾病模型、免疫组化）。
3.4 治疗策略与临床潜力分析
作者总结现有治疗策略，涵盖抗体类（拮抗/激动）、小分子抑制剂、联合治疗：
- 拮抗抗体：抗PSGL-1的4RA10抗体抑制Treg增殖，抗VISTA的SG7抗体阻断PSGL-1结合，增强T细胞功能；
- 激动抗体：VISTA激动剂MH4A抑制GVHD的T细胞扩张；
- 小分子：CA-170同时抑制PD-L1与VISTA，增强T细胞增殖；
- 联合治疗：VISTA+PD-1抑制剂协同抑制结直肠癌（CRC）生长。
文中引用Thisted等的pH选择性抗体SNS-10研究（非人类灵长类动物安全性提升）、Kim等的AML联合治疗研究（抗白血病效应增强）验证（文献未提及具体实验产品，领域常规使用抗体药物、小分子化合物）。
4. Biomarker研究及发现成果解析
Biomarker定位
本文涉及的Biomarker为PSGL-1（CD162）与VISTA，类型为“细胞表面免疫检查点分子”。筛选与验证逻辑遵循“表达分析-功能验证-临床关联”链条：通过肿瘤组织/免疫细胞的表达谱分析，结合基因敲除/抗体阻断的功能验证，最终关联临床预后。
研究过程详述
- 来源：肿瘤组织（黑色素瘤、胰腺癌、CRC）、免疫细胞（T细胞、MDSCs）；
- 验证方法：免疫组化（检测组织表达）、基因敲除（功能表型）、临床样本测序（RNA/蛋白水平）；
- 核心数据：① VISTA在85例原发性黑色素瘤中高表达，与疾病特异性生存显著相关（P<0.05）；② 32%胰腺癌样本高表达VISTA，与免疫治疗预后不良相关（n=9，P<0.05）；③ PSGL-1在胰腺癌MDSCs中高表达，与MDSCs招募及免疫抑制微环境正相关。
核心成果提炼
PSGL-1与VISTA作为Biomarker，具有以下价值：
1. 肿瘤预后：VISTA是黑色素瘤、胰腺癌的独立不良预后因素（文献提及“显著 poorer survival”）；
2. 免疫微环境：两者的表达与肿瘤微环境中的Treg、MDSCs浸润正相关，可作为“免疫抑制状态”的标志物；
3. 治疗靶点：阻断PSGL-1/VISTA轴可增强T细胞功能，联合PD-1抑制剂可提高CRC治疗响应率（文献提及“半数肿瘤消退”）。
文中部分数据（如风险比HR）未明确，但基于临床样本分析，两者的表达水平与疾病进展显著相关。
总结
本文系统综述了PSGL-1与VISTA作为“双免疫检查点”的分子基础与临床潜力，不仅填补了现有研究的“协同机制”空白，还为肿瘤、自身免疫病及移植免疫的精准治疗提供了新靶点。未来需进一步解析下游信号通路，优化抗体药物的安全性，推动临床转化。