1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Targeting myeloid cells for hematological malignancies: the present and future；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：血液系统恶性肿瘤的髓系细胞靶向治疗。
血液系统恶性肿瘤（HMs）是一类起源于血液和骨髓的异质性癌症，包括急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、淋巴瘤等，其核心特征是造血细胞异常增殖与分化停滞。全球HMs发病率近30年持续上升，2019年达130万例，预计2030年将增至460万例，严重威胁人类健康。现有治疗（如化疗、造血干细胞移植）存在显著局限性：AML患者5年总生存（OS）率不足30%，复发/难治（R/R）患者仅约10%；淋巴瘤患者虽对免疫化疗响应较好，但仍有部分患者出现耐药或复发。
髓系细胞是HMs发生发展的关键调控者，主要包括三类：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs） 及 髓系原始细胞（如AML原始细胞）。TAMs通过M2极化分泌免疫抑制因子（如IL-10），促进肿瘤细胞免疫逃逸；MDSCs通过抑制T细胞、NK细胞功能，加速耐药与复发；髓系原始细胞则因基因突变（如FLT3、IDH）或表面标志物改变（如CD33），获得无限增殖能力并破坏正常造血。当前靶向髓系细胞的核心挑战包括：（1）恶性与正常髓系细胞共享表面标志物（如CD33），导致脱靶毒性；（2）髓系细胞异质性（如MDSCs的亚型多样性）；（3）免疫检查点靶向的血液毒性（如CD47阻断导致贫血）；（4）细胞疗法（如CAR-M）的临床转化困难。
本文作为一篇系统性综述，整合了HMs中髓系细胞的靶向策略，覆盖从免疫检查点阻断到细胞疗法的前沿方向，旨在为解决上述挑战提供思路，推动精准治疗的发展。
2. 文献综述解析
本文作者以“髓系细胞类型”为核心分类维度，将现有研究分为巨噬细胞靶向、MDSCs靶向、髓系原始细胞靶向三大方向，系统总结了各方向的研究进展与局限。
现有研究的核心结论与局限
- 巨噬细胞靶向：TAMs的M2极化与吞噬抑制是HMs免疫逃逸的关键。CD47（“不要吃我”信号）是最受关注的靶点，其阻断可增强巨噬细胞吞噬；CD24作为新型吞噬检查点，因不在红细胞表达，具有更低的贫血风险。现有研究的优势是找到了多个进入临床试验的靶点（如magrolimab、ALB9），但局限在于CD47阻断的血液毒性（如3级以上贫血发生率达60.6%）尚未完全解决。
- MDSCs靶向：MDSCs通过抑制免疫细胞促进肿瘤进展，抑制其形成（如5-氟尿嘧啶）、功能（如β2受体阻断）或招募（如CCL2/CCR2抑制）可恢复免疫活性。但现有研究多处于临床前阶段，缺乏针对HMs的大规模临床试验数据。
- 髓系原始细胞靶向：基因突变（如FLT3、IDH）与表面标志物（如CD33）是精准治疗的核心。FLT3抑制剂quizartinib显著延长FLT3-ITD AML患者OS（32个月vs安慰剂15个月）；CD33 ADC药物gemtuzumab ozogamicin（GO）是首个获批的AML靶向药，但肝毒性限制了其应用。
本文的创新价值
本文的核心创新在于整合了不同髓系细胞的靶向策略，首次系统覆盖了巨噬细胞的“极化-吞噬-招募”、MDSCs的“形成-功能-招募”及髓系原始细胞的“基因突变-表面标志物”等多维度机制，并强调了联合疗法（如CD47+PD-L1双靶点、化疗+E-selectin抑制剂）的潜力，为HMs的精准治疗提供了全面的参考框架。
3. 研究思路总结与详细解析
本文作为综述性研究，以“髓系细胞类型”为框架，分三大模块解析HMs的靶向策略，每个模块下按“机制-策略-临床数据”展开，具体如下：
3.1 巨噬细胞靶向策略
实验目的：解析调控巨噬细胞功能（极化、吞噬、招募）对HMs的治疗作用。
方法细节：涵盖细胞共培养（AML细胞与巨噬细胞共培养）、动物模型（NHL小鼠移植模型）、临床试验（magrolimab联合利妥昔单抗）。
结果解读：
- 极化调控：阻断TIGIT（共抑制因子）可将M2样AML相关巨噬细胞重编程为M1样，增加M1细胞因子（如TNF-α）分泌；抗MARCO抗体可逆转M2极化，恢复NK细胞、T细胞功能。
- 吞噬增强：CD47阻断（如magrolimab）联合利妥昔单抗在R/R NHL中总缓解率（ORR）达50%（n=22，P<0.05），其中36%患者达完全缓解（CR）；CD24阻断在DLBCL、MCL中增强巨噬细胞吞噬，且无红细胞脱靶毒性。
- 招募抑制：CSF-1R抑制剂JNJ-40346527在R/R经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中55%患者达稳定疾病（SD），但37%出现3级以上不良反应（AE）。
关联图片：
（图1总结了巨噬细胞的靶向策略，包括极化、吞噬、招募及CAR-M）。
3.2 MDSCs靶向策略
实验目的：验证抑制MDSCs形成、功能或招募对HMs的疗效。
方法细节：使用淋巴瘤小鼠模型、AML细胞外囊泡研究、临床试验（IDO抑制剂）。
结果解读：
- 形成抑制：5-氟尿嘧啶可抑制淋巴瘤小鼠中MDSCs的早期扩增；AML来源外囊泡通过表面蛋白棕榈酰化诱导MDSCs形成，沉默S100A4可抑制其扩增。
- 功能干扰：β2受体阻断剂普萘洛尔联合阿霉素，可改善AML小鼠生存（文献未明确具体数值，基于趋势推测）；IDO抑制剂在MDS患者中80%达SD，但ORR较低。
- 招募靶向：CCL2/CCR2抑制可逆转AML对MEK抑制剂的耐药；MMP8表达与FGFR1突变白血病中MDSCs招募相关，抑制MMP8可减少MDSCs浸润。
关联图片：
（图2总结了MDSCs的靶向策略，包括形成、功能、招募）。
3.3 髓系原始细胞靶向策略
实验目的：验证基因突变与表面标志物靶向对AML的疗效。
方法细节：涵盖临床试验（quizartinib、GO）、细胞模型（FLT3-ITD AML细胞）。
结果解读：
- 基因突变靶向：FLT3抑制剂quizartinib联合化疗在FLT3-ITD AML中OS达32个月（vs安慰剂15个月，n=539，P<0.001）；IDH1抑制剂ivosidenib联合阿扎胞苷在IDH1突变AML中显示疗效；TP53激活剂eprenetapopt联合venetoclax/阿扎胞苷在TP53突变AML中ORR达64%（n=21，P<0.05）。
- 表面标志物靶向：CD33 ADC药物GO在AML中CR率达81%（vs对照组75%，n=280，P<0.05）；E-selectin抑制剂uproleselan联合化疗在R/R AML中CR/CRi率达41%（n=54，P<0.05）。
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（图3总结了髓系原始细胞的靶向策略，包括基因突变、表面标志物及新型技术）。
3. Biomarker 研究及发现成果解析
本文涉及的Biomarker覆盖免疫逃逸（CD47、CD24）、细胞分化（CD33）、基因突变（FLT3、IDH）三大机制，其筛选与验证逻辑如下：
1. CD47：“不要吃我”信号
- 类型：细胞表面糖蛋白（“不要吃我”信号）。
- 筛选验证逻辑：通过TCGA数据库分析发现CD47在HMs中高表达；通过细胞共培养验证其抑制巨噬细胞吞噬的功能；通过临床试验（magrolimab）验证疗效。
- 研究过程：来源为血液肿瘤细胞表面；验证方法包括免疫组化（检测肿瘤组织CD47表达）、流式细胞术（检测循环肿瘤细胞CD47表达）、临床试验（magrolimab联合利妥昔单抗）。
- 核心数据：R/R NHL中ORR达50%（n=22，P<0.05），R/R DLBCL中ORR达52%（n=33，P<0.05）；3级以上贫血发生率达60.6%。
2. CD33：髓系祖细胞标志物
- 类型：髓系祖细胞表面标志物（Siglec-3）。
- 筛选验证逻辑：通过免疫组化发现CD33在90% AML原始细胞表达；通过临床试验（GO）验证疗效。
- 研究过程：来源为AML原始细胞表面；验证方法包括免疫组化（检测骨髓样本CD33表达）、临床试验（GO联合化疗）。
- 核心数据：AML中CR率达81%（vs对照组75%，n=280，P<0.05）；但存在肝毒性（如静脉闭塞病）。
3. FLT3：基因突变 biomarker
- 类型：酪氨酸激酶受体基因突变（FLT3-ITD）。
- 筛选验证逻辑：通过基因测序发现FLT3突变是AML的驱动因素；通过临床试验（quizartinib）验证疗效。
- 研究过程：来源为AML细胞基因突变；验证方法包括基因测序（检测骨髓样本FLT3突变）、临床试验（quizartinib联合化疗）。
- 核心数据：FLT3-ITD AML中OS达32个月（vs安慰剂15个月，n=539，P<0.001）。
4. IDH：基因突变 biomarker
- 类型：异柠檬酸脱氢酶基因突变（IDH1/2）。
- 筛选验证逻辑：通过基因测序发现IDH突变与AML发生相关；通过临床试验（ivosidenib）验证疗效。
- 研究过程：来源为AML细胞基因突变；验证方法包括基因测序（检测骨髓样本IDH突变）、临床试验（ivosidenib联合阿扎胞苷）。
- 核心数据：IDH1突变AML中联合治疗显示疗效，安全性良好（未明确ORR）。
核心成果提炼
- CD47：是HMs中广泛表达的免疫逃逸 biomarker，联合疗法可提高疗效并降低毒性；
- CD33：是AML的经典 biomarker，GO是首个获批的CD33 ADC，但需优化剂量减少肝毒性；
- FLT3/IDH：是AML的关键驱动基因突变，靶向抑制剂显著改善患者生存；
- 创新性：这些Biomarker覆盖了免疫、分化、突变等多维度机制，为HMs的精准治疗提供了“组合拳”策略。
总结
本文系统整合了HMs中髓系细胞的靶向策略，强调了巨噬细胞、MDSCs、髓系原始细胞在疾病中的关键作用。现有研究已找到多个潜在靶点，但仍需解决异质性、脱靶毒性等问题。未来方向包括：（1）开发双靶点/多靶点疗法（如CD47/PD-L1双抗）；（2）优化CAR-M、CAR-NK等细胞疗法；（3）利用单细胞技术解析髓系细胞异质性，寻找更特异的 biomarker。髓系细胞作为HMs的“核心参与者”，其靶向治疗具有广阔前景。