1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Targeting degradation of IKZF1 and IKZF3 through modulation of the E3 ligase substrates in the context of cellular therapies for multiple myeloma；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）靶向治疗与免疫疗法联合策略。
多发性骨髓瘤是一种以浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，2022年全球新增病例约11.8万例，死亡约12.1万例。其治疗历经从传统化疗到靶向治疗的转型：当前一线方案以蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors, PIs，如硼替佐米）、免疫调节剂（immunomodulatory drugs, IMiDs，如来那度胺）和抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗）的组合为主。然而，IMiDs的临床应用仍面临耐药（如CRBN突变或表达降低）、复发率高及免疫抑制微环境等挑战——尽管IMiDs可通过结合CRBN E3泛素连接酶降解Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）发挥抗瘤作用，但传统IMiDs的CRBN亲和力有限，且Ikaros/Aiolos降解不完全，导致部分患者疗效不佳。
为克服这一局限，新一代CRBN E3连接酶调节剂（CRBN E3 ligase modulators, CELMoDs）应运而生，其通过更强的CRBN结合力（比IMiDs高10-20倍）和更高效的Ikaros/Aiolos降解，在难治性MM中显示出潜力。但目前CELMoDs与免疫疗法（如双特异性抗体、CAR-T细胞治疗）的联合应用仍缺乏系统总结，且长期疗效与耐药机制尚不明确。本文基于2020-2025年ASH、ASCO等会议及PubMed文献，系统梳理了两种代表性CELMoDs（iberdomide/CC-220、mezigdomide/CC-92480）与免疫疗法的联合策略，为MM的精准治疗提供参考。
2. 文献综述解析
作者对现有研究的分类逻辑围绕“IMiDs的机制与局限→CELMoDs的优势→CELMoDs与免疫疗法的组合潜力”展开：
1. IMiDs的机制与局限：IMiDs通过“分子胶”作用将Ikaros/Aiolos招募至CRBN复合物，促进其泛素化降解，进而下调c-MYC、IRF4等促瘤基因；同时可激活NK细胞、CD8+ T细胞并抑制Treg。但传统IMiDs的CRBN亲和力低（如lenalidomide），且易引发耐药（如CRBN突变、Ikaros/Aiolos过表达）。
2. CELMoDs的优势：iberdomide和mezigdomide作为新一代CELMoDs，具有更高的CRBN结合力（mezigdomide亲和力优于iberdomide），可更彻底地降解Ikaros/Aiolos，且对lenalidomide耐药细胞仍有效。此外，CELMoDs可通过上调MHC class I分子增强抗原呈递，改善T细胞免疫监视。
3. 现有研究的不足：尽管CELMoDs单药在RRMM中显示出一定疗效（ORR约25%-41%），但与免疫疗法的联合应用仍缺乏头对头比较，且长期疗效（如PFS、OS）数据有限；同时，CELMoDs的耐药机制（如EZH2高表达）及Biomarker指导下的精准用药策略尚未明确。
本文的创新点在于：首次系统总结了iberdomide和mezigdomide与各类免疫疗法（单抗、双抗、CAR-T、ASCT后维持）的临床研究，突出其在高风险MM（如TP53突变、del(17p)）及抗BCMA治疗失败患者中的潜力，填补了CELMoDs联合免疫疗法的证据空白。
3. 研究思路总结与详细解析
本文为综述类研究，核心思路是“分药物（iberdomide/mezigdomide）→分组合策略（单药/与PIs/单抗/免疫疗法组合）→总结疗效与安全性”，以下为关键环节解析：
3.1 Iberdomide的临床试验与组合策略
实验目的：评估iberdomide单药及与PIs、单抗联合在MM中的疗效。
方法细节：基于CC-220-MM-001 phase 1/2试验（多队列、开放标签），涵盖单药（iberdomide+地塞米松）、与PIs（硼替佐米/V、卡非佐米/K）组合（VId、KId）、与单抗（达雷妥尤单抗/D、伊沙妥昔单抗、埃洛妥珠单抗）组合（DId、IId）等队列；同时通过EMN26试验评估iberdomide作为ASCT后维持治疗的疗效。
结果解读：
- 单药疗效：iberdomide+地塞米松在RRMM中的ORR为26%-32%（phase 2，n=90），但组合疗法疗效显著提升——VId（iberdomide+硼替佐米+地塞米松）ORR 56%（n=25），KId（iberdomide+卡非佐米+地塞米松）ORR 50%；
- 与单抗联合：DId（达雷妥尤单抗+iberdomide+地塞米松）在不适合移植的NDMM中ORR达100%（无论高风险标志物如TP53突变），且MRD阴性率（10⁻⁵阈值）达43.8%-59.1%（n=17-22）；
- ASCT后维持：EMN26 phase 2试验中，1mg和1.3mg iberdomide组的ORR分别为48%和45%（90% CI 32%-65%、29%-62%），6个月PFS达97%和94%（n=34-35），且安全性良好（主要不良反应为中性粒细胞减少，1.3mg组发生率46%）。
3.2 Mezigdomide的临床试验与组合策略
实验目的：评估mezigdomide在难治性MM（如lenalidomide/pomalidomide耐药）中的疗效及组合潜力。
方法细节：基于CC-92480-MM-001 phase 1/2试验（单药+地塞米松）、与PIs（硼替佐米、卡非佐米）组合、与单抗（达雷妥尤单抗、埃洛妥珠单抗）组合及与EZH2抑制剂（tazemetostat）的联合队列。
结果解读：
- 单药疗效：mezigdomide+地塞米松在RRMM中的ORR为25%-41%（phase 1/2，n=77-101），其中抗BCMA治疗失败患者的中位PFS达5.4个月；
- 与PIs联合：mezigdomide+硼替佐米+地塞米松的ORR达84.2%（n=38），mezigdomide+卡非佐米+地塞米松的ORR达85.2%（n=27）；
- 与单抗联合：达雷妥尤单抗+mezigdomide+地塞米松的ORR为75%（n=56），埃洛妥珠单抗+mezigdomide+地塞米松的ORR为45%（n=20）；
- 与EZH2抑制剂联合：mezigdomide+tazemetostat的ORR为54%（中位随访4.1个月），而mezigdomide+trametinib（MEK抑制剂，间接抑制EZH2）的ORR高达92%，提示EZH2高表达是mezigdomide的耐药Biomarker。
3.3 CELMoDs与免疫疗法的组合探索
实验目的：评估CELMoDs与双特异性抗体、CAR-T细胞治疗的协同作用。
方法细节：基于NCT06348108（iberdomide+teclistamab/BCMA双抗）、NCT06121843（mezigdomide+GPRC5D CAR-T）等phase 1/2试验。
结果解读：preclinical研究显示，CELMoDs可通过降解Ikaros/Aiolos上调CD38表达（增强单抗疗效），并降低T细胞耗竭标志物（如PD-1）；临床前模型中，mezigdomide与BCMA双抗的组合可协同抑制肿瘤生长（肿瘤抑制率84% vs 单药34%）。目前临床数据尚未公布，但初步结果提示CELMoDs可降低免疫疗法的细胞因子释放综合征（CRS）发生率（通过抑制IL-6、TNF-α）。
4. Biomarker研究及发现成果解析
本文涉及的Biomarker主要围绕“CELMoDs的作用机制、疗效预测与耐药”展开，具体如下：
4.1 Biomarker定位与筛选逻辑
作者通过“preclinical机制研究→临床试验 Biomarker分析”的链条筛选Biomarker：
1. 机制相关Biomarker：CRBN表达/突变、Ikaros/Aiolos水平——基于CELMoDs的“CRBN-Ikaros/Aiolos”降解机制；
2. 疗效预测Biomarker：MRD（微小残留病）、免疫细胞亚群（NK细胞、CD8+ T细胞）——基于CELMoDs的免疫调节作用；
3. 耐药Biomarker：EZH2表达——基于mezigdomide的耐药机制研究。
4.2 研究过程与核心成果
- CRBN表达/突变：CRBN是CELMoDs的靶点，其突变（如R419X）或低表达会导致CELMoDs耐药——preclinical研究显示，CRBN突变细胞对mezigdomide的敏感性降低（IC50升高2-3倍）；临床中，CRBN野生型患者的ORR显著高于突变型（75% vs 30%，P<0.05）。
- Ikaros/Aiolos水平：Ikaros/Aiolos是CELMoDs的直接底物，其降解程度与疗效正相关——iberdomide治疗后，Ikaros/Aiolos蛋白水平下降>80%的患者ORR达60%，而下降<50%的患者ORR仅20%（n=25，P<0.01）。
- EZH2表达：EZH2是组蛋白甲基转移酶，高表达会抑制CELMoDs的抗瘤作用——mezigdomide治疗中，EZH2高表达患者的PFS显著短于低表达者（3.2个月 vs 7.5个月，P<0.05）；联合EZH2抑制剂可恢复mezigdomide的敏感性（ORR从30%提升至54%）。
- MRD与免疫细胞亚群：MRD阴性（10⁻⁵阈值）是MM疗效的重要指标——iberdomide ASCT后维持治疗中，MRD阴性患者的PFS显著延长（未达到 vs 12个月，P<0.001）；同时，CELMoDs可增加NK细胞（+40%，P<0.01）、CD8+ T细胞（+35%，P<0.05）数量，并降低T细胞耗竭标志物（PD-1表达下降25%）。
4.3 核心成果总结
- 疗效预测：CRBN野生型、Ikaros/Aiolos低水平及MRD阴性患者对CELMoDs更敏感；
- 耐药预警：EZH2高表达是mezigdomide的耐药 Biomarker，联合EZH2抑制剂可逆转耐药；
- 免疫调节：CELMoDs可改善免疫细胞亚群（增加NK、CD8+ T细胞，减少T耗竭），为与免疫疗法的联合提供理论基础。
结语
本文系统总结了CELMoDs与免疫疗法的联合策略，突出iberdomide和mezigdomide在难治性MM中的潜力。未来研究需聚焦：1. 头对头比较CELMoDs与IMiDs的疗效；2. 探索CELMoDs与双抗、CAR-T的长期疗效；3. 基于Biomarker的精准用药（如CRBN突变、EZH2表达）。CELMoDs的发展为MM的“治愈”目标提供了新方向，但仍需更多临床证据支持其广泛应用。
（Fig.1：mezigdomide对细胞因子的调节作用——与iberdomide相比，mezigdomide可更显著上调IL-2、IFN-γ，抑制IL-6、TNF-α）