1. 领域背景与文献引入
文献英文标题：Effect of regulatory cell death on the occurrence and development of head and neck squamous cell carcinoma；发表期刊：Biomarker Research；影响因子：未公开；研究领域：头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）的调控性细胞死亡（regulatory cell death, RCD）机制及治疗潜力研究。
HNSCC是全球常见的恶性肿瘤之一，年发病率超78万例，死亡率高达40%-50%。其治疗以手术、放疗、化疗为主，但因早期症状不典型（如口腔溃疡、咽喉异物感易被忽视），多数患者确诊时已处于晚期，常伴局部浸润或远处转移，预后极差。近年，调控性细胞死亡（区别于意外死亡的程序性死亡，包括凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、自噬、铁死亡、铜死亡）成为肿瘤研究热点——RCD既可为机体清除癌细胞的防御机制，也可能被癌细胞利用促进生存与转移。然而，HNSCC中不同RCD类型的具体机制、信号通路交叉对话及临床转化潜力仍不明确。本综述系统总结了所有主要RCD类型在HNSCC中的作用，揭示了RCD与关键信号通路的关联，为靶向RCD的HNSCC治疗提供了全面理论框架。
2. 文献综述解析
作者以“RCD类型”为核心分类维度，按凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、自噬、铁死亡、铜死亡逐一梳理，总结每种RCD的分子机制、在HNSCC中的“促癌/抑癌”双重作用，及现有研究的局限。
现有研究关键结论
- 凋亡：G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白1（GIT1）通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制凋亡，促进HNSCC发展；抗凋亡蛋白MCL-1、XIAP及NF-κB通路参与凋亡抵抗，WEE-1抑制剂AZD-1775可通过诱导DNA损伤逆转耐药（文献21-29）。
- 坏死性凋亡：受体相互作用蛋白激酶1/3（RIPK1/3）启动子高甲基化导致功能缺失，与HNSCC转移及不良预后相关；caspase-8突变是凋亡抵抗的关键原因，靶向坏死性凋亡可绕过耐药（文献38-40）。
- 细胞焦亡：NOD样受体3（NLRP3）炎症小体高表达促进肿瘤干细胞维持，阻断NLRP3可减少干细胞数量；Gasdermin E（GSDME）高表达与不良预后相关，激活GSDME可诱导焦亡增强化疗效果（文献61、64-66）。
- 铁死亡：溶质载体家族7成员11（SLC7A11）通过System Xc-促进谷胱甘肽合成抑制铁死亡，高表达与化疗耐药相关；酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）、转铁蛋白受体（TFRC）与预后相关，TFRC受NF2-YAP轴调控（文献79、82、83）。
- 自噬：环状RNA CDR1as（circCDR1as）通过海绵吸附miR-671-5p抑制mTOR，促进自噬维持肿瘤生存；TBC1域家族蛋白14（TBC1D14）通过下调MAEA抑制自噬，发挥抗转移作用（文献95、97-99）。
- 铜死亡：ATP7B高表达通过排出细胞内铜抑制铜死亡，与顺铂耐药相关；铜离子载体（如双硫仑）可增加细胞内铜水平诱导死亡（文献108、109、240）。
现有研究局限与本综述价值
现有研究多聚焦单一RCD类型，未明确不同RCD的协同/拮抗作用；临床靶向RCD的药物仍在探索阶段（如铁死亡诱导剂RSL3的临床研究较少）。本综述的创新在于：首次系统整合所有RCD类型在HNSCC中的机制，强调了TP53、KRAS等信号通路的交叉调控，为“多靶点联合靶向RCD”提供了理论支持。
3. 研究思路总结与详细解析
本综述的研究逻辑为“系统检索→按RCD类型分类→机制解析→信号通路关联→治疗策略总结”，核心目标是阐明RCD在HNSCC中的作用及治疗潜力。
3.1 调控性细胞死亡类型的分子机制与HNSCC关联分析
实验目的：解析每种RCD的分子机制及在HNSCC中的功能。
方法细节：系统检索2010-2022年PubMed、Web of Science数据库，纳入RCD与HNSCC的研究，按类型分类总结。
结果解读：
- 凋亡：HNSCC存在凋亡抵抗，主要由GIT1、NF-κB通路介导，靶向WEE-1（AZD-1775）可诱导DNA损伤促进凋亡。
- 坏死性凋亡：RIPK1/3缺失导致坏死性凋亡抑制，caspase-8突变细胞依赖坏死性凋亡生存，靶向RIPK3可诱导死亡。
- 细胞焦亡：NLRP3促进肿瘤干细胞维持，GSDME高表达与不良预后相关，5-FU可通过caspase-3/GSDME通路诱导焦亡。
- 铁死亡：SLC7A11通过谷胱甘肽抑制铁死亡，高表达与顺铂耐药相关，抑制SLC7A11（如XCT790）可增强化疗效果。
- 自噬：circCDR1as促进自噬维持生存，TBC1D14抑制自噬发挥抗转移作用，自噬在HNSCC中呈“双重性”。
- 铜死亡：ATP7B高表达与顺铂耐药相关，铜螯合剂（如四硫钼酸盐）可增强顺铂疗效。
产品关联：文献未提及具体产品，领域常规使用HSC-3、SCC-25细胞系，裸鼠异种移植模型，及免疫组化（IHC）、蛋白质印迹法（Western blot）等检测。
3.2 调控性细胞死亡相关信号通路的交叉对话解析
实验目的：分析RCD与HNSCC关键信号通路（TP53、KRAS、NOTCH、缺氧、代谢重编程）的相互作用。
方法细节：总结各信号通路对RCD的调控及RCD的反馈作用。
结果解读：
- TP53通路：野生型TP53通过转录激活PUMA、BAX诱导凋亡，通过抑制SLC7A11诱导铁死亡；突变型TP53失去抑癌功能，参与凋亡抵抗。
- KRAS通路：KRAS突变促进代谢重编程及自噬，维持增殖；突变细胞对铁死亡敏感，可能与TFRC等铁代谢基因表达改变有关。
- NOTCH通路：NOTCH1作为抑癌基因，其突变导致HES1过表达，抑制PTEN通路促进凋亡抵抗；HPV E6/E7蛋白下调NOTCH1，参与病毒相关HNSCC的发生。
- 缺氧信号：HIF-1α通过上调circCDR1as促进自噬，维持肿瘤细胞生存；缺氧还可通过BNIP3诱导自噬，与凋亡形成交互调控。
- 代谢重编程：HNSCC存在Warburg效应，代谢重编程通过调控System Xc-、GPX4影响铁死亡；IFNγ通过JAK-STAT1通路抑制SLC7A11诱导铁死亡。
产品关联：文献未提及具体产品，领域常规使用缺氧培养箱模拟肿瘤微环境，代谢组学（LC-MS）检测代谢物变化。
3.3 靶向调控性细胞死亡的HNSCC治疗策略总结
实验目的：总结靶向RCD的HNSCC治疗策略及临床潜力。
方法细节：梳理现有靶向RCD的药物及联合方案。
结果解读：
- 凋亡：NF-κB抑制剂CmpdA可增强顺铂敏感性，CREB5/TOP1MT抑制剂可克服顺铂耐药。
- 坏死性凋亡：ASTX660（IAP抑制剂）联合TNFα或放疗可诱导坏死性凋亡，birinapant联合放疗可根除FADD/BIRC2扩增的HNSCC。
- 细胞焦亡：5-FU通过caspase-3/GSDME诱导焦亡，CXCR4靶向纳米毒素（T22-PE24H6）可增强化疗效果。
- 铁死亡：RSL3、ML210（GPX4抑制剂）可诱导铁死亡，SLC7A11抑制剂XCT790可增强顺铂敏感性。
- 自噬：afatinib（EGFR抑制剂）抑制自噬，联合自噬抑制剂（如CQ）增强疗效；HDAC6抑制剂可抑制自噬，增强硼替佐米的细胞毒性。
- 铜死亡：双硫仑联合铜离子可诱导铜死亡，抑制肿瘤生长。
产品关联：文献未提及具体产品，领域常规使用顺铂、AZD-1775、RSL3等药物。
4. Biomarker研究及发现成果解析
本综述涉及的Biomarker主要为与RCD相关的分子，覆盖凋亡（GIT1、MCL-1）、坏死性凋亡（RIPK1/3）、细胞焦亡（NLRP3、GSDME）、铁死亡（SLC7A11、ACSL1、TFRC）、自噬（circCDR1as、TBC1D14）、铜死亡（ATP7B）。
Biomarker筛选与验证逻辑
- 筛选：基于细胞系功能验证（如GIT1的促癌作用）、临床样本表达分析（如RIPK1/3与预后的关联）、信号通路调控（如TFRC受NF2-YAP轴调控）。
- 验证：通过免疫组化（IHC）检测肿瘤组织表达、qRT-PCR检测mRNA水平、Western blot检测蛋白表达，及Kaplan-Meier生存分析评估预后价值。
核心成果
- 预后价值：GIT1、RIPK1/3缺失、GSDME、SLC7A11、ACSL1、TFRC、ATP7B高表达均与HNSCC不良预后相关（如GSDME高表达患者生存期显著缩短）。
- 治疗靶点：抑制GIT1、SLC7A11、ATP7B，激活GSDME、RIPK3等可诱导RCD，抑制肿瘤生长（如抑制SLC7A11可增强顺铂疗效）。
- 耐药预测：SLC7A11、ATP7B高表达与化疗耐药相关，可作为耐药预测标志物（如ATP7B高表达患者对顺铂反应差）。
需注意，部分Biomarker的具体敏感性/特异性数据未明确，但临床分析显示其表达与预后显著相关（如TFRC高表达患者无病生存期缩短，文献82）。
4. Biomarker研究及发现成果解析
（注：因本部分与“3.1”“3.2”高度关联，已整合关键内容至上述章节，此处补充核心结论）
本综述中的Biomarker均为RCD相关分子，其价值在于：
- 桥接基础与临床：从“细胞系机制”到“临床样本预后”，明确了Biomarker的功能与临床意义；
- 指导个性化治疗：如SLC7A11高表达患者可联合铁死亡诱导剂（RSL3），ATP7B高表达患者可联合铜螯合剂（四硫钼酸盐）；
- 推动药物开发：为“靶向RCD的新型药物”提供了靶点（如GSDME激活剂、RIPK3激动剂）。
例如，TFRC作为铁死亡相关Biomarker，其高表达与HNSCC不良预后相关（文献82），且受NF2-YAP轴调控——抑制YAP可下调TFRC，诱导铁死亡，为HNSCC治疗提供了新靶点。
