1. 领域背景与文献
文献英文标题：Refined detection of CD34⁺CD38⁻CD45RA⁺ leukemic stem cells using a single-tube flow cytometry assay and its strong association with measurable residual disease in acute myeloid leukemia: a retrospective cohort study
发表期刊：Stem Cell Res Ther；影响因子：未公开；研究领域：急性髓系白血病（AML）的白血病干细胞与微小残留病研究
领域共识：急性髓系白血病是成人中最常见的急性白血病类型，白血病干细胞（LSC）是驱动疾病复发的核心细胞群，其具有自我更新和耐药特性，是AML治疗后复发的主要根源。传统的LSC检测依赖CD34⁺CD38⁻免疫表型，但该表型与正常造血干细胞（HSC）存在高度重叠，导致检测特异性不足，难以精准区分恶性与正常干细胞群体。当前领域研究热点集中在寻找更特异性的LSC表面标志物，以及探索LSC与微小残留病（MRD）的关联，以优化AML的预后评估和残留病监测策略。目前未解决的核心问题包括：缺乏高特异性的LSC检测方法，无法精准量化LSC负荷；LSC作为MRD补充生物标志物的临床价值尚未得到系统验证。
针对上述领域空白，本研究旨在开发一种加入CD45RA标记的单管流式细胞术检测方法，提高LSC检测的特异性，并通过回顾性队列研究验证该LSC亚群与MRD的关联，为AML的残留病监测提供新的潜在生物标志物，具有重要的临床指导价值。
2. 文献综述解析
作者对领域内现有研究的分类维度主要围绕LSC检测方法的特异性、临床应用价值以及与MRD的关联展开。现有研究的关键结论显示，传统CD34⁺CD38⁻表型可有效富集LSC群体，但由于与正常HSC免疫表型重叠，检测假阳性率较高，无法精准反映恶性干细胞的真实负荷；技术方法优势方面，多参数流式细胞术是临床MRD检测的常用技术，具有灵敏度高、可同时分析多种标志物的特点；但现有LSC检测方法的局限性也较为明显，包括缺乏严格的定量下限（LLOQ）导致结果可靠性不足，以及未纳入特异性标志物区分正常与恶性干细胞，难以满足临床精准诊疗的需求。
通过对比现有研究的未解决问题，本研究的创新价值凸显：首次在传统CD34⁺CD38⁻表型基础上加入CD45RA标记，结合严格的LLOQ设置，显著提高了LSC检测的特异性；同时系统验证了CD34⁺CD38⁻CD45RA⁺ LSC亚群与MRD的强关联，为MRD监测提供了新的补充生物标志物，弥补了现有研究中LSC与MRD关联分析不充分的缺陷。
3. 研究思路总结与详细解析
本研究的整体框架为：以提高AML LSC检测特异性、明确LSC与MRD的关联为研究目标，核心科学问题是CD45RA能否有效区分恶性LSC与正常HSC，以及该LSC亚群的临床价值；技术路线采用回顾性队列研究设计，收集109例AML患者骨髓样本，分别用传统三管流式panel检测MRD和单管流式panel检测LSC，通过统计学分析验证两者的关联，并解析LSC的免疫表型特征，形成“样本收集→双方法检测→关联分析→表型解析”的完整研究闭环。
3.1 回顾性队列建立与检测方法设置
实验目的是构建AML患者回顾性队列，明确LSC与MRD的检测标准，为后续分析提供基础。方法细节为收集109例AML患者的骨髓样本，采用传统三管8色流式panel检测MRD，同时采用适配的单管8色流式panel定义LSC为CD34⁺CD38⁻CD45RA⁺；为确保分析可靠性，设置经验证的定量下限（LLOQ）为50个CD45⁺事件，样本低于该阈值不判定为阳性；设定MRD阳性阈值≥0.1%，LSC阳性阈值≥0.004%。结果解读显示，成功建立符合要求的回顾性队列，明确了统一的检测判定标准，为后续关联分析提供了可靠基础。产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用流式细胞术荧光标记抗体（如CD34、CD38、CD45RA抗体）、流式细胞分析仪及配套试剂。
3.2 LSC与MRD的关联分析
实验目的是验证CD34⁺CD38⁻CD45RA⁺ LSC亚群与MRD状态及水平的相关性。方法细节为采用Mann-Whitney U检验进行组间比较，Pearson相关分析量化两者的关联强度。结果解读显示，109例患者中28例（25.7%）可检测到LSC，37例（33.9%）MRD阳性；LSC存在与MRD阳性呈显著关联（p=0.00035）；MRD阳性患者的LSC负荷显著升高，同时存在可检测LSC的患者MRD水平显著更高（p=2.01×10⁻⁹）；整个队列中LSC水平与MRD水平呈强正相关（R=0.66，p=3.2×10⁻¹⁵）；此外，LSC和MRD状态与患者性别、FLT3或NPM1突变状态均无显著关联。
<img src="data:image/svg+xml;base64,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