1. 领域背景与文献
发表期刊：文献未明确提供发表期刊信息；影响因子：未公开；研究领域：炎症性疾病、氧化应激调控、Nrf2信号通路、天然产物药物研发、间充质干细胞治疗。
氧化应激与炎症反应的恶性循环是多种慢性炎症性疾病发生发展的核心机制，活性氧（ROS）过度积累会损伤细胞成分并激活NF-κB、MAPK等促炎通路，而炎症进一步加剧ROS产生。Nrf2作为细胞抗氧化防御系统的核心转录因子，其研究历程可追溯至1994年被鉴定为CNC亚家族成员，其结构包含七个功能域（Neh1-Neh7），可调控细胞防御基因的表达（
），1996年通过Nrf2敲除小鼠模型验证了其在氧化应激反应中的关键作用，1999-2009年阐明了Keap1-Nrf2的负调控机制，2008年发现其在癌症中的双重作用。当前领域研究热点聚焦于Nrf2激活剂的开发，包括临床获批的小分子药物（如富马酸二甲酯）、天然产物尤其是黄酮类化合物，以及间充质干细胞（MSCs）及其衍生物通过Nrf2通路的治疗应用。然而，现有Nrf2靶向治疗仍存在诸多未解决的核心问题，如小分子激活剂的脱靶效应、天然黄酮类的低生物利用度、MSCs治疗的存活与归巢效率低下，以及Nrf2过度激活的潜在致癌风险等，这些问题限制了其临床转化应用。
针对上述领域痛点，本综述系统整合了三类Nrf2激活策略的研究进展，重点探讨了天然黄酮类与MSCs联合激活Nrf2的协同机制与治疗潜力，旨在为炎症性疾病的治疗提供新的策略与理论基础。
2. 文献综述解析
本综述以Nrf2激活的治疗策略为核心，将领域内现有研究按激活剂类型分为临床/临床前小分子药物、天然黄酮类化合物、MSCs及其衍生物三类，同时结合不同炎症疾病模型的研究结果，系统梳理了各类策略的作用机制、治疗效果、优势与局限。
临床获批的Nrf2激活剂如富马酸二甲酯已应用于多发性硬化、银屑病等疾病，其通过修饰Keap1激活Nrf2通路，但存在胃肠道毒性等不良反应；临床前小分子激活剂如CDDO衍生物、HYCOs等在炎症疾病模型中显示出治疗潜力，但部分因安全性问题终止临床试验。天然黄酮类化合物具有结构多样、低毒高效的特点，其基本结构为C6-C3-C6三环骨架，可分为黄酮、异黄酮、黄酮醇等七个亚类，多种黄酮类化合物来源于传统中药材（如黄芩、甘草）及日常食物（如柠檬、葡萄皮）（
），可通过直接结合Keap1、激活PI3K/AKT等上游通路、表观调控Keap1表达等多种机制激活Nrf2，在非酒精性脂肪肝、糖尿病并发症等多种炎症疾病中发挥保护作用，但存在生物利用度低、代谢快的局限。MSCs及其衍生物（外泌体、条件培养基）可通过旁分泌递送miRNA、蛋白质等分子，间接激活靶细胞的Nrf2通路，发挥抗炎抗氧化作用，但其治疗效果受细胞存活、归巢效率及炎症微环境抑制的影响。
与现有研究多聚焦单一Nrf2激活策略不同，本综述首次系统整合三类策略的研究进展，并重点聚焦天然黄酮类与MSCs的协同作用，提出黄酮类预处理MSCs可增强细胞的抗氧化、抗凋亡能力及旁分泌功能，同时MSCs可作为黄酮类的递送载体提高其靶组织富集效率，两者协同激活Nrf2通路可显著提升治疗效果，为克服单一治疗的局限提供了新的范式，具有重要的学术价值与临床转化潜力。
3. 研究思路总结与详细解析
本综述的研究目标是全面梳理Nrf2激活的治疗策略，尤其是天然黄酮类与MSCs联合的作用机制与治疗潜力，核心科学问题是如何突破单一Nrf2激活策略的瓶颈，实现协同增效并推动临床转化，技术路线遵循“文献检索筛选→分类整合分析→机制与潜力探讨→挑战与展望总结”的闭环逻辑。
3.1 文献检索与筛选策略
本环节的核心目标是全面获取Nrf2、天然黄酮类、MSCs与炎症疾病相关的高质量研究文献。研究人员检索了Scopus、Science Direct、PubMed、Google Scholar四大数据库，时间范围限定为1995年1月至2025年6月，采用的关键词包括“Nrf2”“mesenchymal stem/stromal cells”“natural flavonoids”“inflammatory diseases”等及其组合，同时纳入特定疾病与黄酮类化合物的关键词以扩大检索范围。纳入标准为聚焦Nrf2激活的原创研究与综述、涉及炎症疾病的体内/体外/临床模型、阐明分子机制的研究，排除非英文发表、与Nrf2/黄酮类/MSCs无直接关联、机制描述不清晰的文献。通过严格的检索与筛选流程，最终得到符合要求的文献，为后续的整合分析提供了坚实的基础。文献未提及具体实验产品，领域常规使用数据库检索工具、文献管理软件等完成该环节工作。
3.2 文献分类整合与机制分析
本环节的核心目标是系统梳理各类Nrf2激活策略的作用机制、治疗效果及优缺点，并重点分析天然黄酮类与MSCs的协同作用。研究人员将筛选得到的文献分为三类：第一类为临床与临床前小分子Nrf2激活剂，总结其激活Nrf2的分子机制、临床应用现状及面临的挑战；第二类为天然黄酮类化合物，按其结构亚类分别阐述其激活Nrf2的具体机制及在不同炎症疾病中的治疗效果；第三类为MSCs及其衍生物，分析其通过旁分泌等方式激活靶细胞Nrf2的机制，不同组织来源的MSCs及预处理策略可通过Keap1依赖或非依赖的方式增强Nrf2通路的调控效率，进而在多器官炎症疾病中发挥治疗作用（
）。在此基础上，重点整合了天然黄酮类与MSCs联合的研究，发现黄酮类可通过激活Nrf2通路增强MSCs的存活能力、抗氧化应激能力及旁分泌功能，而MSCs可作为递送载体提高黄酮类在靶组织的富集效率，两者协同激活Nrf2通路可发挥更显著的抗炎抗氧化作用，其协同机制涉及调控自噬、细胞衰老、铁死亡等多个细胞过程（
）。文献未提及具体实验产品，领域常规使用文献分析软件、分子对接工具等辅助完成机制分析工作。
3.3 临床转化挑战与未来方向总结
本环节的核心目标是明确当前Nrf2靶向治疗研究的不足，并提出未来的研究重点与方向。研究人员通过分析现有研究的局限性，指出多数研究仍处于临床前阶段，缺乏大规模临床数据支持；机制研究多为相关性分析，缺乏基因敲除/过表达、特异性抑制剂等因果验证；MSCs存在异质性大、功能稳定性差的问题；天然黄酮类与MSCs联合治疗的剂量、给药策略、递送系统等尚未优化，且长期安全性数据不足。针对这些问题，提出未来研究需加强机制的因果验证，优化联合治疗的关键参数，开发新型靶向递送系统，开展长期安全性评价，推动Nrf2靶向治疗从基础研究向临床应用转化。文献未提及具体实验产品，领域常规使用临床前疾病模型、基因编辑工具等开展相关验证研究。
4. Biomarker研究及发现成果
本研究中，Nrf2作为氧化应激与炎症反应的核心调控因子，是炎症性疾病治疗的关键靶点Biomarker，其激活状态可直接反映细胞的抗氧化防御能力与炎症水平，同时下游抗氧化基因（如HO-1、NQO1）、氧化应激指标（如ROS、MDA、GSH）及炎症因子（如TNF-α、IL-6）可作为Nrf2激活效果的评价Biomarker。
Nrf2是细胞内固有的转录因子，其筛选与验证逻辑遵循“体外细胞模型验证→体内动物模型验证→机制确认”的链条。首先在细胞模型中检测Nrf2激活剂处理后Nrf2的核转位情况、下游抗氧化基因的表达变化，以及氧化应激与炎症指标的改善；随后在动物模型中验证Nrf2激活对疾病症状的缓解作用，同时检测组织中Nrf2通路相关分子的表达；最后通过基因敲除/过表达、特异性抑制剂等手段确认Nrf2激活是治疗效果的关键机制。
Nrf2的来源为细胞内的转录因子，其激活的验证方法包括Western blot检测核蛋白中Nrf2的表达水平、免疫荧光观察Nrf2的核转位、qRT-PCR检测HO-1、NQO1等下游靶基因的mRNA表达，同时通过生化检测法测定细胞或组织中的ROS、MDA、GSH等氧化应激指标，以及ELISA法检测TNF-α、IL-6等炎症因子的水平。在多个炎症疾病模型中，Nrf2激活剂可显著提高Nrf2的核表达与下游基因水平，降低ROS、MDA含量并升高GSH水平，同时抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌，这些数据充分验证了Nrf2激活的有效性与治疗潜力。例如在博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠模型中，骨髓MSCs通过激活Nrf2/ARE通路，使肺组织中SOD活性升高、MDA含量降低，同时减少胶原沉积与羟脯氨酸含量，有效缓解氧化应激与组织纤维化（文献未明确提供该数据的具体统计学值，基于图表趋势推测）；在顺铂诱导的肾毒性模型中，柚皮苷与脂肪MSCs联合处理可通过激活SIRT1/Nrf2/HO-1通路，显著降低血清尿素氮与肌酐水平，减轻肾组织的炎症浸润与结构损伤（文献未明确提供该数据的具体统计学值，基于图表趋势推测）。
Nrf2作为核心调控Biomarker，其激活可发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡、抑制铁死亡等多种功能，与炎症性疾病的预后密切相关，例如在糖尿病骨质疏松模型中，Nrf2激活可延缓骨髓MSCs的衰老，改善骨代谢；在急性肝损伤模型中，Nrf2激活可抑制肝细胞铁死亡与炎症反应，恢复肝功能。本研究的创新性在于首次系统提出天然黄酮类与MSCs联合激活Nrf2的协同策略，为炎症性疾病的治疗提供了新的靶点与方向，同时明确了Nrf2及其下游分子作为治疗效果评价Biomarker的重要价值。