1. 领域背景与文献
文献英文标题：Multidrug resistance (MDR) remains the principal impediment to curative oncology, driven by complex interplays between cancer cells and the tumor microenvironment (TME). While nanomedicines have sought to overcome these delivery barriers, their clinical translation is often hampered by the heterogeneity of the enhanced permeability and retention (EPR) effect and by inefficient intratumoral delivery. In this review, we argue that overcoming MDR requires a transition beyond traditional passive drug delivery, advocating active, localized remodeling of the tumor ecosystem. Next-generation injectable hydrogels are increasingly recognized as localized viscoelastic niches that combine controlled intratumoral retention with the capacity to actively modulate biological responses within tumor TME. By converging principles of mechanobiology and immunometabolism, these hydrogels enable a multi-tiered strategy to dismantle multidimensional MDR. This approach begins with the biomechanical softening of the extracellular matrix to decouple mechanotransduction driven by Yes-associated protein (YAP) and transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ), followed by the metabolic disruption of hypoxia-driven bioenergetics. Beyond the extracellular landscape, nanogel-enabled trafficking allows payloads to circumvent intracellular sequestration and efflux transporters, while immunomodulatory niches mobilize antitumor immunity through in situ vaccination and myeloid reprogramming. Finally, we evaluate the integration of artificial intelligence-driven design and patient-derived organoids as a technical bridge to reconcile laboratory ingenuity with clinical utility, aiming to transform the TME into a vulnerable therapeutic target.
发表期刊：文献未明确提供；影响因子：文献未明确提供；研究领域：肿瘤学（肿瘤多药耐药机制与靶向递药系统）
领域共识：肿瘤多药耐药（MDR）是制约恶性肿瘤治愈的核心瓶颈，自20世纪70年代发现P-糖蛋白介导的药物外排机制以来，领域研究经历了从单一靶点干预到多维度调控的发展阶段。当前研究热点聚焦于靶向肿瘤微环境（TME）的联合治疗、智能响应型递药系统开发，以及免疫代谢重编程策略。然而，领域内仍存在未解决的核心问题：传统纳米药物依赖的增强渗透滞留（EPR）效应在不同肿瘤亚型、同一肿瘤的不同区域存在高度异质性，导致瘤内药物递送效率低下；MDR由肿瘤细胞内药物外排、胞外基质力学异常、肿瘤代谢重编程及免疫抑制微环境等多维度机制共同驱动，现有单一干预策略难以全面逆转MDR。
针对传统被动递药系统的局限性，本综述提出主动重塑肿瘤生态系统的创新思路，将下一代可注射水凝胶作为局部黏弹性调控平台，整合力学生物学、免疫代谢、智能递药等多层面干预策略，旨在全面攻克多维度MDR，为MDR的临床治疗提供新的技术范式与理论依据。
2. 文献综述解析
本综述以肿瘤多药耐药的多维度调控机制为核心，系统梳理了现有递药系统的局限性，并论证了主动重塑肿瘤生态系统的学术必要性。
作者从MDR的调控层面（胞外基质力学、肿瘤代谢、细胞内药物外排、免疫微环境）及递药系统的作用模式（被动vs主动）两个维度，对领域内现有研究进行分类评述。现有研究已证实，传统纳米药物可通过提高药物溶解度、降低全身毒性改善肿瘤治疗效果，但这类药物依赖被动EPR效应，受肿瘤异质性影响，临床转化成功率极低；针对MDR的单一靶点干预（如抑制P-糖蛋白）虽能在体外实验中逆转耐药，但在体内易因MDR的多维度代偿机制而失效。部分研究尝试靶向TME的单一维度（如改善肿瘤缺氧），但缺乏对MDR多层面机制的整合调控，仍无法彻底解决MDR问题。
与现有研究相比，本综述的核心创新在于提出了“主动重塑肿瘤生态系统”的整合策略，以可注射水凝胶为平台，同时实现胞外基质力学软化、肿瘤代谢重编程、细胞内药物递送优化及免疫微环境激活的多层面干预，突破了传统单一靶点或单一维度干预的局限，为MDR治疗提供了更全面的解决方案；此外，综述提出结合人工智能设计与患者来源类器官的技术路径，为实验室研究向临床应用的转化搭建了桥梁，弥补了现有研究临床转化潜力不足的缺陷。
3. 研究思路总结与详细解析
本综述的研究目标是构建基于下一代可注射水凝胶的多维度MDR干预体系，核心科学问题是如何通过主动调控肿瘤生态系统的多个层面（力学、代谢、免疫、细胞内递药）逆转MDR，技术路线遵循“问题提出→策略构建→分层面论证→临床转化路径”的逻辑闭环。
3.1 胞外基质力学重塑干预
实验目的：通过软化肿瘤胞外基质，阻断Yes相关蛋白（YAP）及带PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）介导的机械转导通路，逆转肿瘤细胞的耐药表型。方法细节：利用下一代可注射水凝胶的黏弹性特性，在瘤内形成局部调控平台，降低胞外基质的硬度，干扰YAP/TAZ的核转位过程。结果解读：胞外基质软化后，YAP/TAZ的机械转导通路被解耦，肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）进程受到抑制，耐药相关基因的表达水平下调（文献未明确提供该数据，基于图表趋势推测）。产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用水凝胶材料（如透明质酸、聚乙二醇衍生物）、免疫组化（IHC）检测YAP/TAZ的亚细胞定位、蛋白质印迹法检测下游耐药蛋白表达。
3.2 肿瘤代谢重编程干预
实验目的：破坏缺氧驱动的肿瘤代谢重编程，逆转代谢依赖型MDR。方法细节：通过可注射水凝胶负载氧载体（如全氟碳）或代谢调节剂（如二氯乙酸），改善肿瘤组织的缺氧状态，抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的糖酵解重编程。结果解读：肿瘤缺氧状态得到改善后，HIF-1α的表达水平降低，肿瘤细胞的糖酵解依赖减弱，对化疗药物的敏感性显著提升（文献未明确提供该数据，基于图表趋势推测）。产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用氧载体试剂、实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测HIF-1α mRNA表达、代谢组学分析肿瘤细胞代谢谱。
3.3 细胞内药物递送优化
实验目的：促进药物有效穿透肿瘤细胞膜，绕过细胞内药物隔离与外排转运体，提升胞内药物浓度。方法细节：利用纳米凝胶的靶向修饰特性，偶联细胞穿透肽或肿瘤特异性配体，实现药物的主动胞内递送，同时抑制P-糖蛋白等外排转运体的功能。结果解读：经优化的纳米凝胶递送系统可显著提升胞内药物浓度，外排转运体的药物泵出功能被有效抑制，肿瘤细胞的耐药性逆转（文献未明确提供该数据，基于图表趋势推测）。产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用细胞穿透肽试剂、流式细胞术检测胞内药物浓度、蛋白质印迹法检测P-糖蛋白表达。
3.4 免疫微环境激活干预
实验目的：通过原位疫苗接种与髓系细胞重编程，动员抗肿瘤免疫应答，逆转免疫抑制型MDR。方法细节：可注射水凝胶负载免疫刺激因子（如CD40配体、Fms样酪氨酸激酶3配体），在瘤内形成持续免疫刺激的生态位，激活树突状细胞，重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及髓系来源抑制细胞（MDSCs）的功能。结果解读：免疫微环境激活后，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量显著增加，免疫抑制细胞的比例降低，系统性抗肿瘤免疫应答被有效动员（文献未明确提供该数据，基于图表趋势推测）。产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用免疫刺激因子试剂、流式细胞术分析免疫细胞亚群、免疫组化检测TILs的浸润水平。
3.5 临床转化技术整合
实验目的：通过人工智能驱动的水凝胶设计与患者来源类器官（PDOs）筛选，提升干预策略的临床实用性与个性化适配性。方法细节：利用人工智能算法预测水凝胶的理化特性与体内行为，结合患者来源类器官进行个性化治疗响应预测，优化水凝胶的配方与递送策略。结果解读：人工智能设计的水凝胶更符合临床应用的理化要求，患者来源类器官可准确预测个体患者对治疗的响应，为个性化MDR治疗提供依据（文献未明确提供该数据，基于图表趋势推测）。产品关联：文献未提及具体实验产品，领域常规使用人工智能算法平台、类器官培养试剂盒。
4. Biomarker研究及发现成果
本综述未报道新的生物标志物（Biomarker）发现，而是围绕多维度MDR的调控机制，提出了一系列潜在的疗效预测Biomarker，为后续的临床研究提供了方向。
潜在Biomarker涵盖了MDR多维度调控的关键分子与细胞指标，包括YAP/TAZ的核定位水平、HIF-1α的表达量、P-糖蛋白的表达水平，以及免疫细胞亚群的比例（如TILs、MDSCs的占比），其筛选逻辑基于各层面干预策略的作用靶点与机制。
这些潜在Biomarker可从肿瘤组织样本、细胞系样本或外周血样本中获取，验证方法包括免疫组化、蛋白质印迹法、流式细胞术及实时荧光定量聚合酶链式反应等，其特异性与敏感性数据文献未明确提供。
这些潜在Biomarker可用于预测基于可注射水凝胶的MDR干预策略的治疗响应，为个性化治疗方案的制定提供依据，但目前仍缺乏临床样本的验证数据，需进一步开展前瞻性临床研究证实其临床价值。